新疆健康门户

首页 > 健康 >

三萜类化合物抗癌活性研究进展

卢丹,刘金平,李平亚※

(吉林大学再生医学科学研究所,吉林 长春 130021)

 

摘要:本文综述了三萜类化合物抗肿瘤活性、作用机制、构效关系以及与其它抗肿瘤药物的协同作用。

 关键词:三萜类化合物;抗肿瘤;构效关系;协同作用

中图分类号:S54;Q501 文献标识码:A

 

Research Advances in Triterpenes Antitumor Activities

LU Dan,LIU Jin-ping,LI Ping-ya※

(Institute of Frontier Medical Science of Jilin University,Changchun 130021,China)

Abstract:The anti-tumor activities,mechanism,structure-activity relationship,and the synergies with other anti-cancer drug of the triterpenes were reviewed in this paper.

Key words:triterpenes;anti-tumor;structure-activity relationship;synergies

 

三萜类化合物是一类具有广泛抗肿瘤等生物活性 的化合物,在自然界中分布广泛。其中,具有显著抗肿 瘤活性的主要包括四环三萜和五环三萜。其作用机制 主要通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖、抑 制肿瘤新生血管生成和在线粒体以及基因水平发挥抗 肿瘤活性。同时,该类化合物具有明显的抗癌药物协同 作用。现将近年三萜类化合物的抗癌活性研究成果综 述如下。

 

1 三萜类化合物抗癌活性

 

1.1 作用于肿瘤细胞

 

许多具有抗肿瘤活性的三萜类化合物直接作用于 肿瘤细胞,通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增 殖而发挥抗肿瘤活性。具有抗肿瘤生物活性的三萜类化合物及其作用的肿瘤细胞株详见表 1。

 

1.2 作用于肿瘤新生血管

 

血管生成异常是实体肿瘤发展的重要步骤。因此, 抗血管生成是控制肿瘤生长的重要手段。20(R)- Rg3 通过干扰血管生成的多个环节抑制血管生成而具有抗 肿瘤活性[25]。从雷公藤中提取的三萜化合物南蛇藤素和 cangoronine 也具有抗血管生成活性[26]。此外,南蛇藤素 还具有体外抑制血管内皮细胞株 ECV304 增殖、迁移 和小管形成作用。

 

1.3 作用于线粒体

 

灵芝酸 - T 是通过引起细胞内线粒体功能障碍、提 高 p53 蛋白表达而诱导肺癌细胞株 95- D 细胞凋亡[27]。 白桦脂酸是在线粒体水平诱导细胞凋亡,克服了费城 染色体表达产生的(Bcr-Abl)耐药性[10]。南蛇藤素 1μM 预处理大鼠 Walker- 256 癌细胞株 (W256),能减少IκB 的磷酸化,进而抑制 W256 癌细胞株增殖和转移。 南 蛇 藤 素 0.5μM 体 外 显 著 减 少 基 质 金 属 蛋 白 酶 MMP- 9 mRNA 的表达及尿激酶型纤溶酶原激活物,在 体外抑制乳腺癌细胞增殖,体内抑制溶骨性骨转移[16]。

 

1.4 作用于肿瘤相关基因、蛋白

 

Rg3 能明显提高 Bax 表达,降低 Bcl- 2 表达,从而 抑制裸鼠肝癌移植瘤的生长;Rg3 抑制体外培养的人 前髓细胞性白血病 HL- 60 细胞株中 NF- kB 的活性;此 外,Rg3 还能抑制致癌转录基因(c- jun 和 c- fos)的活化 剂蛋白 - 1(AP- 1)的活性;Rg3 处理的 TPA 刺激小鼠皮 肤细胞中环氧化酶 2 的表达减少。因此,Rg3 通过下调 NF- kB 活性和抑制 AP- 1 转录因子发挥抑制肿瘤活 性。

 

人参皂苷 Rg1 作用的分子靶点是核磷蛋白,通过 改变核磷蛋白在细胞核与细胞质间的转运,调节致癌 基因与抑癌基因的表达发挥抗肿瘤的作用[5]。从落新妇 根 茎 中 分 离 的 3β- 羟 基 - 12- 齐 墩 果 烯 - 27- 酸 (3β- hydroxy- 12- oleanen- 27- oic acid) 诱导希拉(HeLa cell)细胞凋亡是通过增加 Bax 表达、减少 Bcl- 2 表达、降低 ΔΨm和激活细胞凋亡蛋白酶 - 3 实现的。

 

南蛇藤素促进 SHG44、HMC- 1 细胞调亡的发生与 其上调促进凋亡基因 Bax、c- myc 表达和下调抑制凋亡 基因 Bcl- 2 表达有关。南蛇藤素在体内外均有抗胰腺 癌活性,是通过阻断 Cdc37/Hsp90 联系,随后降解 Hsp90 客户蛋白实现的[28]。张丽娟[17]报道,南蛇藤素可 下调 VEGF、bFGF 蛋白的表达。但是 Huang YL[29]报道, 南蛇藤素抑制神经胶质瘤移植裸鼠肿瘤的生长作用是 通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR- 1 and VEG- FR- 2)及其 mRNA 的表达,对 VEGF 及其 mRNA 的表 达无影响。徐银海研究表明,南蛇藤素通过诱导靶细胞 Fas 及 FasL 表达,继而启动相关胞内致死性信号转导 通路,发挥抗肿瘤作用。

 

扁蒴藤素抗 HL- 60 增殖的机理是通过抑制 DNA 合成触发细胞凋亡[19]。三萜化合物 Methyl- 25- hydrox-y- 3- oxoolean- 12- en- 28- oate 通 过减少 端 粒 酶 hTERT 基因表达抑制端粒末端转移酶活性,诱导人成淋巴细 胞白血病 CEM 细胞凋亡。

 

1.5 其他途径

 

Rh2 通过激活自然杀伤(Natural Killer,NK)细胞, 显著抑制移植人卵巢癌细胞(HRA)裸鼠体内 HRA 的 增殖。此外,Rh2 通过引发 DNA 断裂、激活半胱天冬酶 和产生活性氧簇(reactiveoxygen species)诱导大鼠胶质 瘤细胞 C6 凋亡。灵芝酸 - T 具有体外抑制肿瘤细胞侵 袭,体内抑制肿瘤转移的活性[30]。灵芝酸 - Me 通过提高 机体免疫功能抑制肺癌的生长和转移[31]。

 

2 三萜类化合物与其它抗癌药物的联合用药

 

Zhang QH 等[32]研究表明,20(S)- Rg3 对环磷酰胺 引起的 DNA 损伤和骨髓细胞凋亡具有保护作用,能对 抗环磷酰胺引起的氧化应激反应,使环磷酰胺引起的 小鼠血中 GPx、SOD 含量降低的强度以及 MDA 含量增 加的强度受到抑制。康欣梅等研究结果表明,低剂量环 磷酰胺与 Rg3 联合应用,显示出明显的抗血管生成协 同作用,抑瘤效果显著且持久,毒副反应小,生存期较 单药治疗延长。Qingyuan Zhang 等[33]还发现,Rg3 和环磷 酰胺联合应用不仅能抑制新生血管生成,同时 Rg3 还 能降低机体耐药系统的敏感性。何芳等 [34] 研究表明, Rg3 联合三氧化二砷对人肝癌细胞株(Bel- 7402 细胞) 裸鼠移植瘤生长的抑制作用明显强于 Rg3 或三氧化二 砷单独用药。Rg3 联合 5- FU 应用诱导肝癌细胞凋亡作 用比单用 Rg3 或单用 5- FU 明显。此外,Rh2 与环磷酰 胺联合用药能增强环磷酰胺的抗肿瘤活性,同时降低 其遗传毒性[35]。葫芦素 B 与多西他奇合用同单独给药 相比,抑制 Hep- 2 细胞生长、诱导凋亡作用更强,细胞 周期阻止于 G2/M 相[36]。葫芦素 B 与多西他奇合用对移 植肿瘤小鼠的肿瘤生长也具有抑制作用。

 

3 三萜类化合物抗癌活性的构效关系

 

Wang W 等[2]通过比较 10 种人参皂苷单体对体外 肿瘤细胞的细胞毒活性,研究人参皂苷的结构与其细 胞毒活性的关系。结果表明,25- OH- PPD、PPD、Rh2 抑 制细胞增殖和诱导细胞凋亡的活性最强。原人参二醇 型皂苷普遍比原人参三醇型皂苷的活性强,随着糖链 部分糖数量增加,人参皂苷抗癌活性降低。原人参二醇 型皂苷的活性强度依次为:25- OH- PPD>PPD> 单糖皂 苷 > 双糖皂苷 > 三糖皂苷 > 四糖皂苷。说明达玛烷的 类型、取代基、糖的数量等因素影响人参皂苷的抗癌活 性。

 

白桦脂酸的 3 位羟基化可增加其促使小鼠黑色素 瘤 B16 细胞凋亡的能力[14]。琨型四环骨架环上连接羧 酸有利于抑制微管的形成[18]。C21- 22 位的二当归酰基(diangeloyl)酰化是其抗肿瘤活性的必须基团[20]。

 

4 总结

 

三萜类化合物对多种癌细胞株有抗癌活性,抗癌 活性较强的有达玛烷型四环三萜人参皂苷 Rg3、Rh2 和 原人参二醇,羽扇豆烷型五环三萜白桦脂酸,木栓烷型 五环三萜南蛇縢素和扁蒴藤素。人参皂苷 Rg3、Rh2 与 环磷酰胺联合用药能增强环磷酰胺的抗肿瘤活性,同 时降低其毒副反应。人参皂苷 Rg3 与环磷酰胺联合用 药具有抗血管生成协同作用,抑制肿瘤生长效果显著 且持久,还能降低机体耐药系统的敏感性。Rg3 与三氧 化二砷联合用药对抑制移植瘤肝癌细胞增殖有协同作 用,因为 Rg3 抑制肿瘤生长主要是通过抑制肿瘤血管 生成,而三氧化二砷对肿瘤生长的抑制作用是通过抑 制 PCNA 蛋白的表达实现的。Rg3 联合 5- FU 诱导肝癌 细胞凋亡作用比单用 Rg3 或 5- FU 明显。葫芦素 B 与 多西他奇联合用药对诱导 Hep- 2 细胞凋亡没有协同作 用。总之,三萜类化合物在肿瘤的治疗与预防领域具有 较好的开发和应用前景。

 

参 考 文 献

 

[1] 陈迪,崔俊生,刘学峡,等.20(S)- 人参皂甙 Rg3 诱导宫 颈癌 Hela 细胞凋亡的研究[J]. 中国实验诊断学,2008, 12(4):463- 466.

[2] Wang W,Zhao Y,Rayburn ER,et al. In vitro anti- cancer- activity and structure- activity relationships of natural prod- ucts isolated from fruits of Panax ginseng[J]. Cancer Che- motherPharmacol,2007,59(5):589- 601.

[3] 赵文杰,陈迪,倪劲松,等. 20(S)- 人参皂苷 Rg3 对前列 腺癌 PC- 3M细胞的诱导凋亡作用[J]. 中国药理学通报, 2009,25(2):235-238.

[4] 李丽,齐凤英,刘俊茹,等.人参皂苷 Rh- 2 对食管癌细胞 Eca- 109 细胞周期的影响[J]. 中国中药杂志,2005,30 (20):1617- 1621.

[5] Li QF,Shi SL,Liu QR,et al.Anticancer effects of ginseno- side Rg1,cinnamic acid,and tanshinone IIA in osteosarco- ma MG- 63 cells: Nuclear matrix downregulation and cyto- plasmic trafficking ofnucleophosmin[J].The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,2008,40(9):1918- 1929.

[10] D.V. Raghuvar Gopal,Archana A. Narkar,Y. Badrinath, et al.Betulinic acid induces apoptosis in human chronic myelogenous leukemia(CML)cell line K- 562 without altering the levels of Bcr- Abl[J]. Toxico- logy Letters, 2005,155(3):343- 351.

[11] Jan H. Kessler,Franziska B. Mullauer,Guido M. de Roo,et al. Broad in vitro efficacy of plant- derived betulinic acid a- gainst cell lines derived from the most prevalent human can- cer types[J]. Cancer Letters,2007,251(1):132- 145.

[12]Arai MA,Tateno C,Hosoya T,et al. Hedgehog/GLI- medi- ated transcriptional inhibitors from Zizyphus cambodiana [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry,2008,16(21): 9420-9424.

[13] Mukherjee R,Jaggi M,Rajendran P,et al. Betulinic acid and its derivatives as anti- angiogenic agent[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(9):2181- 2184.

[14] Liu WK,Ho JC,Cheung FW,et al. Apoptotic activity of be- tulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line [J]. European Journal of Pharmacology,2004,498:71- 78.

[15] Fukuda Y,Sakai Y,Matsunaga S,et al. Cancer chemoprev- entive effect of orally administrated lupane- type triterpenoid on ultraviolet light B induced photocarcinogenesis of hairless mouse[J]. Cancer Letters,2006,240(2):94- 101.

[16] Idris A,Libouban H,Nyangoga H,et al. P52. The IKK in- hibitors celastrol and parthenolide inhibit breast cancer cell proliferation and migration in vitro and osteolytic bone metastasis in vivo[J]. Cancer Treatment Reviews,2008,34 (1):75.

[17] 张丽娟,朱润庆,费雁,等.南蛇藤素对肿瘤血管的抑制 作用[J]. 肿瘤防治研究,2005,32(11):719- 720.

[18] Morita H,Hirasawa Yu,Muto A,et al. Antimitotic quinoid triterpenes from Maytenus chuchuhuasca[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18(3):1050- 1052.

[19] Costa PM,Ferreira PM,Bolzani Vda S,et al.Antiprolifera- tive activity of pristimerin isolated from Maytenus ilicifolia (Celastraceae) in human HL- 60 cells[J]. Toxicology in Vitro,2008,22(4):854- 863.

[25]Patrick Y.K. Yue,Daisy Y.L. Wong,P.K. Wu,et al. The angiosuppressive effects of 20(R)- ginsenoside Rg3[J]. Biochemical Pharmacology,2006,72(4):437- 445.

[26] HeMF,Liu L,Ge W,et al. Antiangiogenic activity of Tript- erygium wilfordii and its terpenoids[J]. Journal of Ethno- pharmacology,2009,121(1):61- 68.

[27] Tang W,Liu JW,Zhao WM,et al. Ganoderic acid T from Ganoderma lucidum mycelia induces mitochondria mediated apoptosis in lung cancer cells[J]. Life Sci,2006,80(3): 205- 211.

[28] Zhang T,Hamza A,Cao X,et al. A novel Hsp90 inhibitor to disrupt Hsp90/Cdc37 complex against pancreatic cancer cells[J]. Cancer Ther,2008,7:162-170.

[29] Huang YL,Zhou Y,Fan Y,et al. Celastrol inhibits the growth of human glioma xenografts in nude mice through suppressing VEGFR expression[J]. Cancer Letters,2008, 264(1):101- 106.

[30] Chen NH,Zhong JJ. Ganoderic acid T from a traditional Chinese medicinal herb induces cell cycle arrest and P53 expression,down- regulates MMP2/9,and inhibits tumor cell invasion and metastasis[J]. Journal of Biotechnology, 2008,136(1):S97- S98.

[31] Wang G,Zhao J,Liu JW,et al. Enhancement of IL- 2

and IFN- γ expression and NK cells activity involved in the anti- tumor effect of ganoderic acid Me in vivo[J]. Interna- tional Immunopharmacology,2007,7(6):864-870.

[32] Zhang QH,Wu CF, Duan L,et al. Protective effects of gin- senoside Rg(3)against cyclophosphamide- induced DNA damage and cell apoptosis in mice[J]. Arch Toxicol,2008, 82(2):117- 123.

[33]Zhang QY,Kang XM,Zhao WH. Antiangiogenic effect of low- dose cyclophosphamide combined with ginsenoside Rg3 on Lewis lung carcinoma[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications,2006,342(3):824- 828.

[34] 何芳,曾文铤,沈浩贤,等.人参皂甙 Rg3 联合三氧化二 砷对人肝癌裸鼠 MVD 和 PCNA 的影响[J]. 河南科技 大学学报(医学版),2007,25(3):167- 169.

[35] Wang Z,Zheng Q,Liu K,et al. Ginsenoside Rh2 enhanc- es antitumour activity and decreases genotoxiceffect of cy- clophosphamide[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol,2006, 98(4):411- 5.

[36] Liu TY,Zhang MX,Zhang HL,et al. Combined antitumor activity of cucurbitacin B and docetaxel in laryngeal cancer [J]. European Journal of Pharmacology,2008,587(1- 3): 78- 84.


标签: 三萜类化合物抗癌 灵芝三萜